A Szatmár megye területén élt legkorábbi emberi közösségek nyomai a pattintott kőkorszakból származnak, és az Avas vidékén (Bujánháza, Kányaháza, Kőszegremete, Bikszád) kerültek elő. A későbbi korszakokból származó leletek a megye egész területén megtalálhatók.
A neolitikum, a bronzkor és a vaskor emlékei különösen jelentősek mind mennyiségi, mind minőségi szempontból – közülük kiemelkednek a kelták nyomai Nagykároly környékén (Piskolt, Szaniszló, Csomaköz).

A Kr. u. II–IV. században a megye területén a szabad dákok éltek, és Aranyosmeggyesen működött a térség legnagyobb fazekas központja. A következő évszázadokban különböző vándornépek telepedtek meg a vidéken: az első századokban a germán vandálok, a VI. századtól a szlávok, majd a X. század folyamán a magyarok.

A középkori közigazgatási rendszer kialakulása valószínűleg a következő évszázadra tehető. A kutatók szerint Szatmár azon vármegyék egyike volt, amelyet már I. (Szent) István király idején hoztak létre. A megye központja a szatmári földvár köré szerveződött, amelyet Anonymus krónikájában „castrum Zothmar” néven említ.

A tatárjárás (1241–1242) súlyosan érintette Szatmár vármegyét: a települések elpusztultak, egész falvak tűntek el végleg. A régi szatmári vár és a körülötte fekvő város is megsemmisült.

A mai Szatmárnémeti két középkori településből alakult ki: magából Szatmárból és Németiből, amelyeket a Szamos egyik – ma már lecsapolt – mellékága választott el egymástól. Mindkét város a régió fontos kézműves- és kereskedelmi központja volt, jelentőségüket tovább növelte, hogy itt raktározták és osztották el az Erdélyből a Szamoson érkező sót.

A mai megye területén a középkorban három nagy uradalom működött: Nagykároly, Aranyosmeggyes és Erdőd. Ezek köré csoportosult a környék falvainak zöme.
A nagykárolyi kastélyt már a 15. században említik, és az ehhez tartozó birtok a megye nyugati részén alakult ki.
Erdőd várának építését a 15. század végén jegyzik, a vár pedig egy hatalmas uradalom központja volt, amely a Bükkalja-vidék túlnyomórészt román lakosságú falvait foglalta magában.
Hasonlóképpen, az Aranyosmeggyesen található Lónyai-kastély, amelyet 1630-ban reneszánsz stílusban építettek, egy kiterjedt birtok központja volt: ide tartozott a Szamos-völgy és az Avas-medence számos román közösséggel lakott falujával együtt.

Szatmár megye gazdag egyházi műemlékállományt örökölt, amelyek jelentős része a középkorból származik: a Ákos református temploma, amely a 12. században, román stílusban épült, valamint a sokkal nagyobb számban fennmaradt gótikus templomok Hadad, Krasznacégény, Csomaköz, Halmi területéről (utóbbi az egykori Ugocsa vármegye része volt).
Fölbecsülhetetlen értéket képviselnek a később, a 18. században épült fából készült templomok is, például Szilágykorond, Avaslekence, Alsóboldád és Felsőboldád településeken.

A török előrenyomulás következtében 1565-ben egy olasz típusú, ötbástyás erődöt építettek Szatmáron. A Szamos folyásának módosításával a vár szigetként helyezkedett el, a folyó vizével körülvéve, ami további védelmet biztosított minden ostrommal szemben.
Így megerősítve az erőd a 16–17. században kulcsszerepet játszott: ez volt a királyi Magyarország utolsó katonai pontja az Erdéllyel és az Oszmán Birodalommal határos területen, innen indultak kelet felé a hadműveletek.

Ebben az időszakban a Szatmár vidéke gyakran elnéptelenedett a török, tatár, de a lengyel, osztrák és kuruc hadak pusztításai nyomán, amelyeket súlyos járványok követtek, tovább rontva a lakosság helyzetét.

II. Rákóczi Ferenc szabadságharca (1703–1711) idején a megye területe szinte állandó hadszíntérré vált, több település teljesen elnéptelenedett.
A háborúskodás időszakának és a felkelésnek az 1711-ben Szatmáron aláírt szatmári béke vetett véget.

Az oszmánellenes háborúk és a Habsburg-ellenes felkelések következtében Szatmár lakossága drámai mértékben megfogyatkozott a 18. század elejére.
Károlyi Sándor gróf, aki akkor Szatmár vármegye főispánja volt, a 18. század első felében sváb telepesek betelepítését kezdeményezte a megye több településére. A betelepítési folyamat egészen a 19. századig folytatódott, a munkaerőhiány pótlásának szükségessége miatt.

Ugyanígy Károlyi gróf jelentős számú zsidó családot telepített le Nagykárolyban – akkor a vármegye székhelyén –, valamint a megye több mezővárosában, azzal a céllal, hogy fellendítse a kereskedelmi tevékenységet.
Az így megerősödő zsidó közösség jelentős gazdasági erőre tett szert, valamint lélekszámban is meghatározóvá vált: Szatmárnémeti lakosságának a kiegyezés időszakában mintegy egyharmadát alkotta.

A közösség által épített zsinagógák közül napjainkban egy-egy maradt fenn Szatmárnémetiben és Nagykárolyban.

Szatmár vármegye volt az egyik első terület, ahol a lakosság tömegesen csatlakozott a vallási reformációhoz már a 16. század elején. Ennek jelentőségét mutatja, hogy az ország első protestáns zsinatát 1545-ben Erdődön tartották. Ugyancsak Szatmár vármegyében, Óváriban rendezték meg 1554-ben azt a protestáns zsinatot, amely a lutheránus irányzatról a kálvini reformációra való áttérést rögzítette.

A Biblia első magyar fordítója, Károli Gáspár, is a vármegyéből származott: Nagykárolyban született 1530 körül.

A 17. század második felében Szatmár vallási térképe újabb változásokon ment át: ekkor zajlott az ortodoxok római egyházzal való uniójának folyamata. Az ortodox lakosság – főként a román közösség, de a korabeli Ugocsa vármegyében élő rutének is – jelentős részben csatlakoztak az unióhoz, amelyet a Munkácsi Görögkatolikus Egyházmegye (ma Ukrajna) irányított.

1824-től a megye nyugati részének görögkatolikus közösségei a Nagyváradi Görögkatolikus Egyházmegye fennhatósága alá kerültek, majd 1856-ban a megye keleti és déli részén élő román parókiák az újonnan létrehozott Gyulafehérvár–Fogarasból kivált, későbbi Szamosújvári görögkatolikus püspökséghez csatlakoztak.

A 18. századi sváb betelepítések következtében a római katolikus hívek számának jelentős növekedése indokolttá tette, hogy 1804-ben létrejöjjön a Szatmári Római Katolikus Egyházmegye.

A 19. század a szatmári területeken is látványos gazdasági fejlődést hozott. A század végére kiépültek a vasútvonalak a vármegyében, a városokban pedig jelentős ipari üzemek jöttek létre, amelyek nagymértékben hozzájárultak a városi infrastruktúra fejlődéséhez.

Az első világháború lezárultával Szatmár vármegyében is megalakulnak a Román Nemzeti Tanácsok. A románok által lakott települések küldöttei nagy számban vettek részt az 1918. december 1-jei gyulafehérvári Nagy Nemzetgyűlésen, ahol kinyilvánították támogatásukat Erdély Romániával való egyesülése mellett.

A szatmári térségekben azonban a román közigazgatás tényleges átvétele csak 1919 áprilisában történt meg.

A kiegyezés időszakában jelentős területi változások történtek a térségben: a volt vármegye nyugati része Magyarország területén maradt, a déli régió – beleértve Nagykarolyt is – Szilágy megyéhez került, míg az új megyei központ Szatmárnémeti lett.

Az 1921-es földreform nyomán a nagybirtokokat kisajátították, és új települések jöttek létre, amelyeket az ide telepített új birtokosok népesítettek be.

A helyzet 1940-ben ismét megváltozott: Észak-Erdély, így Szatmár megye is, Magyarországhoz került, a kiegyezés idején betelepített lakosságot pedig menekülésre kényszerítették Románia felé.

A háború végén, különösen 1944 őszén, a német hadsereg visszavonulását kísérő bombázások súlyosan megrongálták a megye számos települését. Szatmárnémetit a szovjet légierő három alkalommal bombázta, a lakosság túlnyomó része ezért elhagyta a várost.

A megye közel 20.000 fős zsidó közösségét 1944 tavaszán gettókba zárták, majd a náci hatóságok koncentrációs táborokba deportálták.

Ugyanebben az évben, október 25-én – amelyet ma a Román Hadsereg Napjaként ünnepelnek – a román és szovjet csapatok bevonultak Nagykárolyba, így Romániához visszakerült az utolsó olyan terület is, amelyet a bécsi döntés értelmében Magyarországhoz csatoltak.

1950-ben, az adminisztratív átszervezést követően Szatmár elveszítette megyeszékhelyi rangját, és 1968-ig a Nagybányai Régió Szatmári járásának központja lett.

A kommunista időszak a kollektív mezőgazdasági szövetkezetek létrehozásával vette kezdetét szinte minden településen, ez a folyamat az 1950–1960-as években zajlott. Szatmár megyére is jellemző volt a gyors ütemű iparosítás, elsősorban a megyeközpontban, valamint a jelentős urbanizáció, amelynek része volt Tasnád és Avasfelsőfalu városi rangra emelése.

1970-ben a Szamos árvizei súlyosan érintették a folyó menti településeket: egyes falvak teljesen elpusztultak, Szatmárnémeti pedig modern kori történelmének egyik legsúlyosabb természeti katasztrófáját élte át. A tragédiát követően a megyeszékhelyen új védőgát épült, valamint kialakították a város új központját a Szamos partján, ahol ma a legfontosabb megyei és városi intézmények találhatók.

Az 1990-es évek gazdasági stagnálása után a megye gazdasága fokozatosan helyreállt és fejlődésnek indult. A mai gazdaságot az új beruházások megjelenése (ipari parkok), az átprofilált ipari egységek, a gyorsan növekvő szolgáltatási szektor és a külföldi tőke erős jelenléte jellemzi.

Az utóbbi években a megye két települése – Erdőd és Sárközújlak – is városi rangot kapott.

A századok során számos jelentős kulturális személyiség kötődik a szatmári vidékhez. A legismertebbek közülük:
Bakócz Tamás (esztergomi érsek, pápajelölt), Károli Gáspár (az első magyar bibliafordító), Károlyi Sándor (államférfi), Grigore Maior (balázsfalvi püspök), Kölcsey Ferenc (költő, politikus), Petőfi Sándor (költő), Petru Bran (pap, tanár), Vasile Lucaciu (pap, politikus), Kaffka Margit (írónő), Ady Endre (költő), Aloisie Ludovic Tăutu (pápai prelátus, kutató), Csűry Bálint (nyelvész), Dsida Jenő (költő), Rodion Markovics (író, publicist), Scheffler János (vértanú püspök), Aurel Popp (festő), Páll Ferenc (történész), Szilágyi Domokos (költő), Erdős Paul (grafikus), Gheorghe Bulgăr (nyelvész), Ioniță G. Andron (fotográfus).